Anandamida, el endocannabinoide que nos hace felices
«Felicidad» – ese es el significado de la anandamida, el endocannabinoide más conocido y descrito científicamente. Se trata de uno de los endocannabinoides más importantes para controlar el equilibrio en nuestro cuerpo, llamado homeostasis.
Los seres humanos -pero también otros mamíferos e insectos- producen cannabinoides endógenos, los llamados endocannabinoides. Estos activan el sistema endocannabinoide del cuerpo (ECS), al igual que los fitocannabinoides de la planta de cannabis.
Al igual que el psicotrópico tetrahidrocannabinol (THC), la anandamida activa los receptores cannabinoides y tiene numerosas funciones importantes para el organismo: La anandamida desempeña un papel en el sistema de recompensa y ayuda a aliviar el dolor y los calambres. La anandamida incluso provoca sensaciones de euforia en algunos atletas de resistencia, el llamado «subidón del corredor».
Los endocannabinoides activan otras estructuras además del sistema endocannabinoide, como los canales iónicos (por ejemplo, los canales TRPV1) y otros receptores, que se están explorando actualmente.
Los deportes de resistencia y la anandamida: felicidad sin dolor
Algunos deportistas de resistencia experimentan el subidón del corredor tras largas sesiones de entrenamiento. Este estado de conciencia provocado por el deporte se describe como una sensación de felicidad eufórica en la que los atletas no sienten dolor y pueden entrenar sin parar. Durante mucho tiempo, los científicos asumieron que las endorfinas, los opioides propios del cuerpo, estaban detrás de esto. Sin embargo, estudios preclínicos en ratones demostraron que los endocannabinoides -y no las endorfinas- son los principales responsables del subidón del corredor.
En un estudio doble ciego publicado en 2020, un equipo de investigadores alemanes demostró que el “subidón del corredor” también depende de los endocannabinoides en los seres humanos. De los participantes, 63 experimentaron un aumento de la euforia y se mostraron menos ansiosos tras 45 minutos de carrera de intensidad moderada. Los niveles plasmáticos de los endocannabinoides anandamida y 2-araquidonilglicerol aumentaron. Por el contrario, la caminata relajada no mostró este efecto. Para averiguar si las endorfinas o los endocannabioides eran los causantes de la sensación de felicidad, se administró a los participantes el antagonista opioide naltrexona. La naltrexona bloquea los receptores opioides y, por lo tanto, suprime los efectos de cualquier opioide endógeno que potencie el estado de ánimo y que circule por la sangre. Se demostró que la euforia se produce en los corredores a pesar de la naltrexona. Esto sugiere que los endocannabinoides son los principales protagonistas del subidón del corredor.
Los pacientes con dolor crónico también pueden beneficiarse de los efectos analgésicos del ejercicio de resistencia regular. En un estudio completado en 2013, investigadores suecos examinaron los efectos de un programa de ejercicios de 15 semanas en pacientes con fibromialgia, un dolor crónico de fibras musculares en todo el cuerpo. La fibromialgia afecta a entre el 2 y el 4 por ciento de las personas, siendo las mujeres las más afectadas. Además del dolor constante, muchos de los que la padecen también luchan contra la depresión, la ansiedad, la rigidez, la fatiga, los trastornos del sueño y el deterioro cognitivo. En el estudio participaron 37 mujeres con fibromialgia y 33 mujeres sanas. Las participantes siguieron un programa de ejercicios dos veces por semana durante 15 semanas bajo la dirección de un fisioterapeuta. Antes y después del inicio del entrenamiento, se midieron los niveles de dolor, depresión, ansiedad, fatiga y fuerza muscular. Se tomaron muestras de sangre antes y después del estudio y se midieron los endocannabinoides anandamida y 2-araquidonilglicerol, así como las sustancias similares a los endocannabinoides oleoletanolamida (OEA), palmitoiletanolamida (PEA) y estearoiletanolamida (SEA).
El programa deportivo mostró efectos significativos en el sistema endocannabinoide de los pacientes con fibromialgia: los niveles de anandamida en sangre aumentaron significativamente, mientras que la estearoiletanolamida disminuyó. Los niveles de dolor y síntomas depresivos también disminuyeron, mientras que la fuerza muscular de los pacientes aumentó. En cambio, la estearoiletanolamida se elevó en las mujeres sanas después del programa de ejercicios.
Es posible que los diferentes niveles de estearoiletanolamida en los pacientes con fibromialgia y los individuos sanos indiquen diferentes procesos metabólicos en tejidos como el músculo y el cerebro. Sin embargo, estos resultados deben confirmarse en futuros estudios. Se demostró una asociación entre el 2-araquidonilglicerol y la fuerza muscular en las manos y las piernas. No hubo cambios significativos en los niveles de 2-AG, pero se mostró una relación inversa entre el 2-AG y la magnitud de la intensidad del dolor, la depresión, la salud general y la fatiga. Sin embargo, debido a la falta de modelos estadísticos, no se pudo comparar a los individuos afectados con los sanos.
Descubrimiento de la anandamida
La planta de cannabis contiene más de 100 cannabinoides diferentes que interactúan con el sistema endocannabinoide. El cannabidiol (CBD), el fitocannabinoide no psicotrópico más importante, se aisló por primera vez de la planta de cáñamo en 1940. En 1963, la estructura química del CBD fue dilucidada por el químico Raphael Mechoulam, quien también descifró la estructura del tetrahidrocannabinol (THC) en 1964. El descubrimiento de los fitocannabinoides fue el impulso para el estudio del sistema endocannabinoide (SCE), formado por los receptores cannabinoides, los cannabinoides endógenos y las enzimas que los descomponen y metabolizan. En 1990 se descubrió el receptor CB1, a través del cual el THC ejerce sus efectos embriagadores. El receptor CB2 se descubrió en 1993.
Después de eso, la ciencia buscó sustancias endógenas que se unen a los receptores cannabinoides, los endocannabinoides. En 1992, el primer endocannabinoide que se aisló fue la araquidoniletanolamida (AEA) de un cerebro de cerdo. La AEA recibió el nombre trivial de anandamida. El endocannabinoide se conoce como «ananda», la palabra sánscrita para «felicidad», tomada de los efectos eufóricos del THC. A pesar de su estructura química completamente diferente a la del THC, la anandamida tiene un efecto cannabimimético en el receptor CB1, ejerciendo así efectos similares a los del cannabis. En 1996, los científicos detectaron pequeñas cantidades de anandamida en el chocolate. Sin embargo, la «adicción al chocolate» no puede explicarse de este modo, ya que habría que comer kilos de chocolate para obtener efectos psicotrópicos. Además de la anandamida, se han descubierto otros endocannabinoides y sustancias similares a los endocannabinoides, todos ellos pertenecientes a la clase química de las N-aciletanolaminas.
El sistema endocannabinoide regula el equilibrio, la llamada homeostasis, en muchos sistemas de órganos. Los endocannabinoides, como la anandamida, controlan, entre otras cosas,:
El desarrollo del sistema nervioso
La transmisión sináptica y la memoria
El estrés, las emociones y el sistema de recompensa [9]
La modulación inmunitaria
La secreción hormonal
Ingesta de alimentos y equilibrio energético
Motilidad y secreción en el tracto digestivo
Función reproductiva
Masa ósea
Endocannabinoides y sustancias similares a los endocannabinoides
Los endocannabinoides son sustancias mensajeras endógenas con efectos similares a los del cannabis (cannabiméticos). A diferencia de muchas otras sustancias mensajeras (como el glutamato, la dopamina o la serotonina), los endocannabinoides no se almacenan debido a su solubilidad en la grasa, sino que son liberados de la membrana celular (N-aracidonil-fosfatidiletanolamina o diacilglicerol) por las enzimas que dividen la grasa (lipasas) cuando se necesitan. Así, cada célula del cuerpo contiene precursores para la biosíntesis de endocannabinoides. Una vez que han hecho su trabajo, los endocannabinoides son rápidamente desactivados por enzimas degradantes (hidrolasas). Los endocannabinoides conocidos son derivados químicos (amidas, ésteres o éteres) del ácido araquidónico. El ácido araquidónico es un ácido graso omega-6 y una sustancia precursora de varias sustancias mensajeras como las prostaglandinas y otros eicosanoides (por ejemplo, leucotrienos, tromboxanos, endocannabinoides).
La anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG) son los dos endocannabinoides más importantes. Más recientemente, los científicos han descubierto otros endocannabinoides que modulan el sistema endocannabinoide de diversas maneras. La O-aracinoletanolamida (virodhamina), descubierta en 2002, bloquea los receptores CB1. Este endocannabinoide recibió el nombre de virodhamina como posible antagonista del receptor cannabinoide endógeno, derivado de «virodha», que significa «opuesto» en sánscrito. También se descubrió en 2002 la N-aracidonil dopamina (NADA), que activa los canales TRPV1 (receptores de capsaicina). Estos canales iónicos, que se encuentran en las fibras nerviosas sensoriales periféricas (fibras C, fibras A), responden a estímulos nocivos como los protones (pH ácido), el calor y la capsaicina, el ingrediente picante de los chiles. Se ha demostrado que los canales TRPV1 también existen en el sistema nervioso central, pero probablemente realizan allí otras tareas. Esto sugiere la existencia de agonistas TRPV1 endógenos en el cerebro.
Además de los endocannabinoides derivados del ácido araquidónico, existen N-aciletanolaminas derivadas de varios ácidos grasos de cadena larga. Se presentan en mayor cantidad que la anandamida y no actúan en los receptores cannabinoides, sino que activan otros receptores, como los receptores PPAR-alfa (receptor activado por el peroxisoma alfa). Varios efectos fisiológicos incluyen sobre la antiinflamación y la reducción del apetito.
¿Qué es la anandamida?
La anandamida es una amida del ácido araquidónico y la etanolamina. A pesar de las diferencias químicas, los endocannabinoides se parecen a los fitocannabinoides del cannabis e interactúan con los receptores cannabinoides. Tanto el THC como la anandamida actúan como agonistas parciales de los receptores CB1, el receptor a través del cual el THC ejerce efectos psicotrópicos.
El CBD, que no es psicotrópico, actúa sobre los receptores CB1 como modulador alostérico negativo, haciendo que el THC se una más pobremente. De este modo, el CBD tiene efectos antipsicotrópicos y frena los efectos secundarios del THC. Sin embargo, la mayoría de los efectos del CBD se producen a través de otras dianas (por ejemplo, canales TRPV1, 5-HT1A, inhibición de FAAH). Así, el CBD activa indirectamente el sistema endocannabinoide al bloquear la enzima degradadora de anandamida, la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). El consiguiente aumento de los niveles de anandamida activa los receptores cannabinoides.
El 2-Arachidonylglycerol, a diferencia de la anandamida, es un agonista completo de los receptores CB1 y CB2, por lo que activa los receptores cannabinoides con más fuerza que la anandamida y el THC. Las concentraciones tisulares de este endocannabinoide son de 100 a 1000 veces mayores que las de la anandamida, por lo que el 2-araquidonilglicerol es probablemente el endocannabinoide más importante.
Interacción de la anandamida con el sistema endocannabinoide
La anandamida ejerce numerosos efectos en el cerebro. En el hipocampo, influye en el aprendizaje y la memoria. En los ganglios basales y el hipotálamo, la anandamida modula la actividad locomotora, la ingesta de alimentos y el sistema de recompensa. A través de la médula espinal y el cerebro, tiene un efecto antinociceptivo, contrarrestando el dolor. En los tejidos periféricos, la anandamida ejerce efectos locales. Entre ellos, la regulación del tono vascular (tensión de los vasos sanguíneos) y el desarrollo embrionario.
Muchos de los efectos de la anandamida – análogos a los del THC – están mediados por la activación de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 acoplados a la proteína G. A diferencia de muchos otros neurotransmisores, que transmiten señales de neurona a neurona, los endocannabinoides actúan como mensajeros retrógrados: la señal se transmite de la neurona descendente (postsináptica) a la ascendente (presináptica). Los endocannabinoides se producen a demanda a partir de los lípidos de la membrana cuando la célula nerviosa es hiperactiva y reducen la liberación del mensajero en cuestión a través de una proteína G inhibidora. Los receptores cannabinoides controlan la actividad de varios neurotransmisores, que pueden ser inhibidores (por ejemplo, el ácido gamma-aminobutírico) o estimulantes (por ejemplo, el glutamato).
La investigación farmacológica sugiere que existen otras dianas para los cannabinoides. Entre ellas se encuentran otros receptores acoplados a proteínas G (por ejemplo, GPR118, GPR55, GPR119), los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), el transportador equilibrado de nucleósidos 1 (ENT-1), subtipos de receptores de serotonina, canales TRPV y varios canales iónicos activados por voltaje.
La anandamida participa en numerosos procesos del organismo:
Interacción de la anandamida con los canales iónicos
La anandamida, al igual que los fitocannabinoides, puede producir efectos independientes de los receptores CB1 y CB2. Varios estudios han demostrado que muchos canales iónicos pueden ser objetivos potenciales de la anandamida. Un equipo de investigación estadounidense de la Universidad de California, Davis, publicó en 2021 un artículo de revisión sobre los efectos de los endocannabinoides, en particular la anandamida, en los canales iónicos, centrándose en los canales de potasio. Dependiendo del canal iónico, la anandamida puede producir efectos inhibitorios o estimulantes, lo que resulta en muchos procesos fisiológicos y fisiopatológicos.
La anandamida y otros endocannabinoides afectan, entre otros, a los siguientes canales iónicos, como se ha demostrado en estudios preclínicos en cultivos celulares y en animales:
Los canales de potasio son un grupo de más de 70 canales iónicos diferentes que se encuentran en casi todas las células. Entre sus funciones se encuentran la regulación de la neurotransmisión, el ritmo cardíaco, la contracción muscular, la liberación de hormonas y la supervivencia celular. Por lo tanto, los canales de potasio constituyen un enfoque interesante para d